Resistensi obat antimalaria menjadi suatu permasalahan kesehatan dunia yang perlu diatasi. Berbagai macam senyawa obat dikembangkan agar bisa menjadi kandidat obat baru untuk terapi antimalaria, salah satunya adalah azaaurona. Penelitian ini bertujuan untuk membangun model persamaan HKSA (hubungan kuantitatif struktur-aktivitas) yang valid dan memungkinkan untuk pengembangan turunan azaaurona sebagai antimalaria. Sebanyak 32 senyawa yang terdiri atas azaaurona dan turunannya digunakan untuk membangun model dengan metode Regresi Linear Berganda (RLB). Variabel bebas yang digunakan adalah deskriptor molekuler sedangkan variabel terikat adalah nilai aktivitas senyawa (pEC₅₀). Prediktabilitas model diuji melalui validasi silang Leave-One-Out (LOO) dan Leave-Many-Out (LMO). Model terpilih (model 5) memiliki 10 deskriptor paling berpengaruh yaitu nH, AATS3i, AATS5m, ATSC0p, ATSC3dv, AATSC4d, AATSC5m, AATSC8s, MATS7p, dan MATS8m.Model ini menunjukkan kualitas yang baik dan valid dengan R=0,9069; R²=0,8224; Q²_LOO=0,5915; dan Q²_LMO=0,5842. Berdasarkan hasil penelitian ini, model terpilih dapat digunakan untuk memprediksi aktivitas senyawa baru turunan azaaurona.

Kata kunci: Antimalaria, Azaaurona, HKSA, Regresi Linear Berganda