Abad ke-21 ditandai dengan perkembangan informasi digital yang dapat menghubungkan antara masyarakat satu sama lain. Guru dapat mengakses berbagai jenis sumber belajar melalui internet. Salah satu bahan ajar yang menjadi pilihan yaitu E-Handout. E-Handout merupakan bahan ajar yang disajikan dalam format elektronik. Salah satu perangkat lunak yang dapat mengembangkan bahan ajar elektronik adalah Flip HTML5. Tujuan dari penelitian ini ialah mendeskripsikan bagaimana kesesuaian, kelayakan, keterbacaan, serta respon peserta didik terhadap bahan ajar konsep sistem pernapasan pada manusia berbentuk E-Handout berbasis Flip HTML5. Penilitian ini adalah penelitian pengembangan dengan model 4D yang terdiri dari 4 tahapan yaitu define (pendefinisian), design (perancangan), develop (pengembangan) dan disseminate (penyebaran), tahap penyebaran dibatasi sampai pada sekolah uji. Subjek penelitian ini adalah 3 orang validator dan 9 orang peserta didik kelas XI MIA 1 SMAN 1 Alalak. Hasil penelitian terhadap bahan ajar yang dikembangkan yaitu sangat sesuai (4,61) yang berarti sangat sesuai dengan tujuan pembelajaran, sangat layak (4,69) yang berarti secara teknis E-Handout sangat layak digunakan sebagai bahan ajar Biologi, keterbacaan sangat baik (4,43) yang berarti sangat mudah dibaca oleh peserta didik, dan direspon sangat baik (4,43) yang berarti E-Handout yang dikembangkan disenangi oleh peserta didik.