Depresi berat dengan gangguan psikotik merupakan gangguan jiwa kronis yang membutuhkan terapi kombinasi antidepresan dan antipsikotik. Fluoxetin sebagai antidepresan lini pertama tersedia dalam bentuk generik dan bermerek dengan efektivitas klinis yang setara, namun memiliki perbedaan biaya yang signifikan. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui distribusi demografi pasien, menghitung total biaya medis langsung, dan membandingkan efisiensi biaya antara kombinasi fluoxetin generik dan bermerek dengan antipsikotik menggunakan metode Cost Minimization Analysis (CMA). Penelitian ini merupakan studi deskriptif-retrospektif dengan pendekatan cross-sectional yang dilakukan di RSJ Sambang Lihum Kalimantan Selatan pada pasien rawat jalan periode Januari–Juni 2024. Sampel sebanyak 30 rekam medis dipilih menggunakan teknik total sampling. Hasil penelitian menunjukkan total biaya tertinggi terdapat pada kombinasi fluoxetin generik dengan aripiprazol dan quetiapin sebesar Rp1.381.210, total biaya terendah diperoleh dari kombinasi fluoxetin bermerek Kalxetin® dengan clozapin sebesar Rp58.790. Pada kombinasi dua antipsikotik, kombinasi Nopres® dengan clozapin dan risperidone menunjukkan efisiensi biaya dengan total Rp121.790. Untuk kombinasi tiga antipsikotik, fluoxetin generik dengan aripiprazol, clozapin, dan olanzapin menghasilkan biaya sebesar Rp81.613. Hasil penelitian ini dapat menjadi bahan pertimbangan dalam pemilihan terapi rasional dan efisien bagi pasien depresi berat dengan gangguan psikotik dalam sistem pembiayaan kesehatan.