Prevalensi osteoartritis (OA) yang tinggi pada populasi lansia seringkali disertai dengan kondisi komorbid yang menuntut penggunaan polifarmasi. Polifarmasi secara substansial meningkatkan risiko terjadinya Drug Related Problems, termasuk interaksi obat yang melibatkan Obat Anti Inflamasi Non Steroid (OAINS) sebagai terapi penghilang nyeri pasien OA. Penelitian ini bertujuan untuk mengkaji potensi interaksi obat yang merugikan yang melibatkan OAINS pada populasi pasien OA yang menerima polifarmasi di lingkungan RS Bhayangkara Banjarmasin. Penelitian ini mengadopsi desain observasional analitik dengan pendekatan cross-sectional. Data diperoleh dari rekam medis pasien. Potensi interaksi obat diidentifikasi melalui basis data Drugs.com dan diklasifikasikan menjadi tingkat Minor, Moderate, hingga Major. Hasil penelitian menunjukkan bahwa mayoritas pasien adalah perempuan (74,9%) dan berusia ≥60 tahun (52,9%), dengan jenis OAINS yang paling sering diresepkan adalah natrium diklofenak (67,17%). Dari total 790 pasangan obat yang dianalisis, ditemukan potensi interaksi moderate-major sebesar 76,96%. Analisis uji regresi logistik sederhana (multinomial) menunjukkan adanya hubungan bermakna secara statistik antara status polifarmasi dengan tingkat keparahan interaksi obat. Pasien yang menerima polifarmasi memiliki risiko 66,67 kali lebih tinggi untuk mengalami interaksi tingkat moderate-major dibandingkan pasien non-polifarmasi (POR=66,67; 95%CI:37,04–111,11; p<0,001). Disimpulkan bahwa polifarmasi merupakan prediktor kuat terhadap potensi interaksi obat merugikan pada pasien OA. Oleh karena itu, penerapan skrining interaksi obat secara rutin dan sistematis sangat krusial diimplementasikan untuk menjamin keselamatan pasien dan meminimalkan risiko klinis yang serius.