Penggunaan analgesik golongan NSAID dan opioid dalam jangka panjang dapat menimbulkan efek samping gastrointestinal serta risiko ketergantungan. Salah satu alternatif penghantaran obat yang banyak dikembangkan adalah sistem transdermal patch karena mampu menghindari metabolisme lintas pertama serta meningkatkan kenyamanan penggunaan. Tanaman daun pagi mengantuk (Waltheria indica L.) dilaporkan memiliki aktivitas analgesik pada dosis 200 mg. Penelitian ini bertujuan untuk menentukan formula optimal sediaan transdermal patch ekstrak etanol daun W. indica dengan kombinasi polimer polivinil alkohol (PVA) dan hidroksipropil metilselulosa (HPMC). Optimasi dilakukan menggunakan metode simplex lattice design menggunakan Software Design Expert versi 13 berdasarkan respon uji ketebalan, pH, dan tensile strength. Formula optimal yang diperoleh dari metode Simplex Lattice Design diverifikasi dengan program SPSS metode one sample t test. Hasil formula optimal kemudian dilakukan evaluasi fisik meliputi organoleptik, keseragaman bobot, dan kandungan lembab. Hasil Simplex lattice Design menunjukan formula optimal perbandingan kombinasi PVA 0,946 gram dan HPMC 1,154 gram dengan nilai respon ketebalan, pH, dan tensile strength yang memenuhi karakteristik fisik patch yang baik. Hasil evaluasi fisik formumla optimal yang diperoleh yaitu sediaan berwarna berwarna kuning kecoklatan, beraroma khas ekstrak dan bertekstur halus, bobot patch 0,473 ± 0,005 gram, ketebalan 0,1 ± 0,005 mm, pH 6,43 ± 0,094, tensile strength 1,28 ± 0,124 N/mm2 dengan kandungan lembab sebesar 6,34 ± 0,08%.